PIK3CA抑制剂 | Alpelisib单药治疗实体瘤的惊人结果

原标题:PIK3CA抑制剂 | Alpelisib单药治疗实体瘤的惊人结果

导读

PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用,其通路的主要三个节点PI3K、AKT和mTOR已成为肿瘤治疗的关键靶点,靶向这些节点的不同类型的抑制剂正在研究开发中, Alpelisib(BYL719)便是其中一种PIK3CA选择性抑制剂。

2月Journal of Clinical Oncology刊登了1篇Alpelisib单药治疗实体肿瘤的Ⅰa期研究结果,此前Alpelisib与其他药物联合治疗实体瘤的临床试验均显示出不错的效果,但是Alpelisib单药治疗的人体试验还是首次开展。

研究内容

研究在2010年10月开始,是一项多中心、开放标签、剂量递增研究,共纳入134例成人患者。

筛选条件:经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤;ECOG评分≤2;在筛选后的3个月内,出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止;患者至少有1个可测量或不可测量的病灶;空腹血糖<140 mg / dL(7.8 mmol / L)。

排除条件:糖尿病患者;妊娠糖尿病病史;类固醇诱导的糖尿病;在之前的的PI3K、AKT或mTOR抑制剂中不能获益。

PIK3CA野生型患者共7例,其中ER-/ HER2-乳腺癌5例(剂量递增阶段1例,剂量扩大阶段4例)。最常见的原发肿瘤部位有乳房(n = 36; 26.9%),结直肠(n = 35; 26.1%)和头颈部(n = 19; 14.2%)。86例(64.1%)患者处于III期或IV期,所有患者均接受过抗肿瘤治疗。

最大耐受剂量(MTD)为400mg Qd和150mg Bid。在MTD /Ⅱ期推荐剂量之后,打开扩张臂,以进一步评估药物安全性和该剂量下的初步疗效。

在剂量递增阶段(n=76),PIK3CA突变实体瘤患者接受30~450mg Qd或120~200mg Bid的Alpelisib治疗。在剂量扩张阶段,PIK3CA突变实体瘤患者(n=51)和PIK3CA野生、ER+/HER2—乳腺癌患者接受400mg Qd的Alpelisib治疗。

治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者退出研究或研究者决定终止。截至2015年2月5日,130例(97.0%)患者已停药,78.4%患者是因为疾病进展。

研究结果

肿瘤总缓解率为6.0%(n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解,宫颈癌,乳腺癌,子宫内膜癌,结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解)。70例(52.2%)患者病情稳定,其中13例(9.7%)患者维持24周以上。

疾病控制率(疾病反应、疾病稳定)为58.2%。疾病控制率最高的是宫颈癌患者(100%,5/5)、其次是头颈部癌(68.4%,19/13),ER+/HER2-乳腺癌(60.9%; 23/14)。

在剂量递增阶段,共9例患者出现了剂量限制性毒性(DLT)。有9例患者的治疗剂量达为450mg/d,其中4例出现了3级恶心或3级高血糖的DLT。有5例患者治疗剂量为200mg Bid,其中4例出现高血糖的DLT。在小于400mg Qd的患者中未发现DLTs。

69例(51.5%)患者出现高血糖,其中32例(23.9%)患有3/4级毒性。共有57例患者(42.5%)发生与药物相关的3/4级不良事件(AEs),其他最常见的是呕吐(3.0%)和疲劳(3.0%)。

讨论

总体来说,Alpelisib单药治疗显示出广泛的剂量窗,低于MTD就已经显示出较好的效果。≥180mg Qd治疗的患者均观察到疾病稳定,≥270mg Qd均观察到客观反应。1例子宫内膜癌的患者在150mg Bid剂量治疗下完全缓解。

本研究中整体临床受益率(CBR)为15.7%。 PIK3CA突变型ER+/ HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月,CBR为17.4%。

在之前 Alpelisi与氟维司群联合治疗的Ⅲ期试验中,Alpelisi剂量为300 mgQd(SOLAR-1; NCT02437318)。在本试验中,剂量小于在小于400mg时未发现高血糖外的严重事件,但通过减少药物剂量、添加二甲双胍或胰岛素均可以有效管理高血糖。

小结

Alpelisib治疗晚期实体瘤患者的疾病控制率(DCR)为58.2%,在治疗PIK3CA野生型、ER+/ HER2-乳腺癌患者和其他PIK3CA突变的晚期实体瘤患者表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

此前研究认为PI3K的活化途径是多通路的,虽然尝试过PI3K抑制剂单独治疗,但临床效果非常有限,所以研究主要集中在联合用药。但是联合用药不可避免地会出现药物毒性叠加,如何平衡药物之间的效力和毒性也是一个难题。

Alpelisib单药治Ⅰa期研究显示出可喜的抗肿瘤活性,我们期待它进一步的研究结果,能够为晚期实体瘤患者带来更确切的结果。

参考文献:

1. Juric D, Rodon J, Tabernero J, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase a–selective inhibition with alpelisib (byl719) in pik3ca-altered solid tumors: results from the first-in-human study [published online February 5, 2018]. J Clin Oncol. doi:10.1200/JCO.2017.72.7107.

2. LoRusso P M. Inhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway in solid tumors[J]. Journal of Clinical.2018.

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