[文献解读]颅咽管瘤分子病理与临床特征是否存在关联性 -吴斌点评 | 神经肿瘤周刊第15期

原标题:[文献解读]颅咽管瘤分子病理与临床特征是否存在关联性 -吴斌点评 | 神经肿瘤周刊第15期

领星神经肿瘤周刊

第15期

神外前沿讯,《 Journal of Neurosurgery 》2018年5月发表了文章《Do craniopharyngioma molecular signatures correlate with clinical characteristics?/颅咽管瘤的分子特征与临床特征是否关联?》

目前,在脑胶质瘤等神经系统恶性肿瘤领域分子病理对指导分型和预后已经深入人心并写入了多部指南,但针对良性但呈恶性特征的比较特殊的颅咽管瘤,其分子特征究竟与临床特征是否关联,是否需要引起我们的重视,是否也能指导相关临床工作?

为此,我们访谈了三博脑科吴斌教授和领星生物相关专业人士,对此问题进行了解答,内容如下:

Journal of Neurosurgery

文献摘要

颅咽管瘤的分子特征与临床特征是否关联?

目的

外显子组测序研究最近表明,鳞状乳头型颅咽管瘤(PCPs)和成釉质细胞型颅咽管瘤(ACPs)具有不同的遗传起源,两种分型由互不相关的基因变异驱动:在95%的PCP中观察到的BRAF(V600E)或在75%-96%的ACPs观察到 CTNNB1。这些分子标记的存在或缺失如何与临床,影像学和预后变化相关尚不清楚。

方法

对Weill Cornell Medical College 2000年5月至2015年3月接受颅咽管瘤手术的病人的病理记录进行了回顾分析。确定颅咽管瘤并分类为PCP或ACP。基于其基因组突变将患者分为3组:仅BRAF突变,仅CTNNB1突变和未检测到这些突变的肿瘤(未检测到[ND])。收集人口统计学,放射学和临床变量,并测试它们与每个基因组群的相关性。

结果

病理学分型与突变组强烈相关。所有具有突变的BRAF肿瘤均为PCP,所有具有CTNNB1突变和未检测到突变(ND)均为ACP。术前和术后临床特征和影像学特征与任何突变组都没有相关性。年龄组(儿童与成人)与突变组之间存在统计学显着关系(p = 0.0323)。 ND组肿瘤更可能涉及蝶鞍(p = 0.0065)。

结论

颅咽管瘤中的基因突变特征对病理学分型具有高度的预测性。未检测到这两种突变的肿瘤亚组(ND)更可能发生在儿童中,位于蝶鞍中,并且具有ACP组织学特征。

摘要编译:国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院神经外科住院医师 王佳

领星解读

1.颅咽管瘤的分子特征与临床特征是否有些关联?

目前,颅咽管瘤的临床研究不是很多,在一项含有51例颅咽管瘤的回顾性研究中发现颅咽管瘤的分子特征与年龄、肿瘤位置和组织学具有相关性。

The 3 groups of mutation profiles (BRAF, CTNNB1, and ND) revealed statistically

significant differences in age groups (adult vs pediatric) location (sellar vs nonsellar), and histology (adamantinomatous vs papillary).

但是颅咽管瘤的分子特征与术前视力和内分泌缺陷,肿瘤大小和影像学特征,切除和复发程度,视力和内分泌结果,并发症,复发和进一步治疗(Preoperative Visual and Endocrine Deficits,Tumor Size and Radiographic Characteristics,Extent of Resection and Recurrence,Visual and Endocrine Outcome,Complications,Recurrence and Further Treatment)在统计学上并无显著差异。

这篇文章对颅咽管瘤的分子特征与临床特征之间的关联进行了初步研究。未来还需要更多的更高证据等级的临床研究对此问题进行探索。

2.ACP患者约92%存在CTNNB1外显子3突变?CTNNB1基因突变与Wnt/β-catenin通路激活在ACP分子病因学中有什么作用?目前,这方面研究或进展如何?

在这个研究中92%的ACP存在CTNNB1外显子3突变。关于CTNNB1外显子3突变在ACP中的突变率在不同的研究中是不同的,有的发现突变率大于95%。但所有的研究都证实CTNNB1外显子3突变是主要的驱动基因。

CTNNB1基因突变后,使β-catenin不能降解,在核质中积累,导致Wnt信号通路的过度活化。从而引发后续一系列信号通路的失调,包括基质金属蛋白酶matrix metalloproteinases (MMP9, MMP12)表达增加,细胞粘附分子cell adhesion molecules (CD44, claudin 1) 减少,炎症信号的增强,趋化因子CXCR4–CXCL12、SHH、BMP、FGF pathway的上调,这些信号通路具有调控细胞存活、增殖、分化,以及粘附和迁移的作用,可能引发了肿瘤的形成。关于ACP具体的病理机制,利用基因工程小鼠和裸鼠成瘤模型engineered mouse models (GEMMs) and patient-derived xenografts (PDXs)进行研究,目前取得了一些进展。免疫组化显示β-catenin分布在整个肿瘤中,但主要聚集在位于指状突起部位的cluster cells的核质中。多个研究表明cluster cells是导致ACP发生的关键细胞,它们像信号传导中心一样,通过强大的旁分泌作用,分泌各种细胞因子和驱化因子等,如上面所述的各种因子,促进微环境转变为促癌环境,诱导肿瘤形成。最新的一项研究发现Wnt信号通路的增强可能促进cluster cells衰老以及衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)的产生,SASP的旁分泌作用诱导周围细胞增生和恶变,最终促进肿瘤的形成。

1).Gonzalez-Meljem JM, Haston S, Carreno G, et al. Stem cell senescence drives age-attenuated induction of pituitary tumours in mouse models of paediatric craniopharyngioma. Nature Communications. 2017;8:1819. doi:10.1038/s41467-017-01992-5.

2).Apps JR, Carreno G, Gonzalez-Meljem JM, et al. Tumour compartment tranomics demonstrates the activation of inflammatory and odontogenic programmes in human adamantinomatous craniopharyngioma and identifies the MAPK/ERK pathway as a novel therapeutic target. Acta Neuropathologica. 2018;135(5):757-777. doi:10.1007/s00401-018-1830-2.

3.外显子测序证实了95%以上的PCP存在BRAF基因突变。BRAF基因突变在PCP分子病因学中起什么作用?是否对未来临床有指导意义?目前,这方面研究或进展是什么情况?

当然也有其它报道,大约在81-100%。BRAF是MAPK pathway的重要组分。胞外生长因子(FGFs,EGF和PDGF等)结合并激活受体酪氨酸激酶,引起下游磷酸化级联,即RAS-RAF-MEK-ERK信号通路,影响基因表达。这些基因调控细胞增殖,分化,凋亡和衰老。鉴于BRAF介导的MAPK pathway的重要生理,其一旦失控将导致严重的后果。因此,BRAF是重要的驱动基因,BRAF V600E突变促进黑色素瘤,肠癌,卵巢癌和甲状腺癌的形成。BRAF V600E导致PCP可能与以上癌种类似。近期的一项研究,通过PCP患者的组织切片,发现Sox2+ cells分布在肿瘤中,且部分Sox2+ cells与Ki67共定位,推测Sox2+ cells是PCP主要的增殖细胞群。在BRAF V600E的基因工程小鼠的胚胎模型中,发现BRAF V600E激活ERK1/2,致使祖细胞即Sox2+表达阳性的细胞扩增,抑制其分化。可能在成年人的垂体中,BRAF V600E激活MAPK pathway促进Sox2+ cells增殖,导致PCP形成。关于BRAF基因突变在PCP分子病因学中的作用,现在并没有特别明确的研究成果,我们期待后续的研究探索。

1).Haston S, Pozzi S, Carreno G, et al. MAPK pathway control of stem cell proliferation and differentiation in the embryonic pituitary provides insights into the pathogenesis of papillary craniopharyngioma. Development (Cambridge, England). 2017;144(12):2141-2152. doi:10.1242/dev.150490

4.ACP和PCP中CTNNB1和BRAF突变的发现,为分子靶向研究治疗颅咽管瘤的路径提供哪些新的策略?

BRAF的抑制剂在其它肿瘤中都取得了不错的疗效。但关于BRAF的抑制剂在PCP中的研究较少,已有两例相关的病例报道。经蝶窦手术后的患者视力进行性退化,该患者使用BRAF抑制剂Vemurafenib,肿瘤缩小,视力稳定。但由于并发症的产生,终止了Vemurafenib的治疗,肿瘤进展。后续再次使用Vemurafenib,肿瘤得到控制,但之后还是复发了。对另一例反复复发的PCP患者也进行了BRAF抑制剂Dabrafenib的治疗。为了增加BRAF抑制剂的疗效,联合MEK抑制剂Trametinib对其进行治疗,取得了很好的疗效,毒副作用很低,患者耐受很好。相信后续会有更多的临床试验对此问题进行研究。

1).Aylwin SJB, Bodi I, Beaney R. Pronounced response of papillary craniopharyngioma to treatment with vemurafenib, a BRAF inhibitor. Pituitary. 2016;19(5):544-546. doi:10.1007/s11102-015-0663-4.

2).Brastianos PK, Shankar GM, Gill CM, et al. Dramatic Response of BRAF V600E Mutant Papillary Craniopharyngioma to Targeted Therapy. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 2016;108(2):djv310. doi:10.1093/jnci/djv310.

虽然现在已经明确β-catenin / Wnt信号通路是ACP的驱动因素,但Wnt信号通路的下游信号组分β-catenin / TCF / LEF抑制剂尚无临床可行性。因此,很多临床前研究将焦点聚焦在β-catenin驱动的基因变化。如EGFR pathway 的分子AREG, EGFR and ERBB3,现已有很多的ERFR抑制剂;还有LCK, EPHA2 and SRC,达沙替尼(dasatinib)可以靶向这些分子;还有MMP 9和12,可以被药物AZD1236靶向。最新的一两项研究显示使用临床上批准的MEK抑制剂trametinib抑制MAPK / ERK途径导致人和小鼠ACP的外植体培养物中细胞增殖减少,细胞凋亡增加。ACP的治疗研究进展相对滞后,需要更多的临床前研究和临床研究进行探索。

1).Gonzalez-Meljem JM, Haston S, Carreno G, et al. Stem cell senescence drives age-attenuated induction of pituitary tumours in mouse models of paediatric craniopharyngioma. Nature Communications. 2017;8:1819. doi:10.1038/s41467-017-01992-5.

2).Gump JM, Donson AM, Birks DK, et al. Identification of targets for rational pharmacological therapy in childhood craniopharyngioma. Acta Neuropathologica Communications. 2015;3:30. doi:10.1186/s40478-015-0211-5.

专家点评

神外前沿:您认为,颅咽管瘤的分子特征与临床特征是否关联?

吴斌:若是说颅咽管瘤的分子分型对手术治疗有什么指导价值或关联,我个人没有看到什么关联。因为颅咽管瘤的有效治疗主要是手术切除,或者说,手术全切除是目前颅咽管瘤唯一有效的根治手段。颅咽管瘤和胶质瘤不一样,胶质瘤手术之后,还可进行放化疗。而颅咽管瘤对放化疗不敏感,几乎是无效的。

分子病理在胶质瘤的基础研究上还是有现时的指导意义,如筛选一些敏感的化疗药。但对于颅咽管瘤这类化疗不敏感的肿瘤,基于分子病理的分型对临床治疗尚未看到有什么指导作用,也许可助评估病人的预后。再强调一下,颅咽管瘤唯一有效的治疗手段就是手术,术中要不留死角的切除肿瘤,不能有少许残留。除了全切肿瘤,没其它办法根治。

现在我们提高颅咽管瘤这一顽疾的根治率或治愈率的关键,就是高质量的手术全切除,且最大限度的保护下丘脑。如何达成这个目标呢?首先,要深刻理解颅咽管瘤的生长方式、特点、肿瘤与下丘脑及其比邻结构的解剖关系。其次,在“正确的”“合乎逻辑的”理念指导下,采取适当的手术方式(入路和器械),并提升术者的手术技术来实现。

神外前沿:分子分型对提高手术全切率或术后复发率等是否具有指导作用?

吴斌:现在我尚未看到此基础研究有如现在对胶质瘤那样,在颅咽管瘤的临床治疗上显现指导意义。临床上,不管什么分型包括分子分型,若达根治目的,均需全切肿瘤。也就是说,颅咽管瘤治疗的重点,(目前)要放在研究用恰当的手术方式来切除肿瘤。这种手术方式应最大限度的消除手术死角,不残留肿瘤,并做好下丘脑的保护。目前开展的颅咽管瘤分子水平的研究,属于初步的前瞻性的基础研究,尚未发现其成果对临床治疗有何影响。

假以时日,若通过此类基础研究能找到某种治疗或控制颅咽管瘤的药物,那么,再与手术相结合,产生新的疗法,基础研究的实际价值才会被认可。现在看来,它仅仅是一个纯基础纯理论的研究。

神外前沿:目前颅咽管瘤有很多种分型,包括分子分型。您做手术不考虑分型吗?

吴斌:颅咽管瘤手术采取何种入路,关键是看肿瘤所侵犯的解剖部位,而不是基于肿瘤与三室底部或垂体柄的关系的所谓临床分型。事实上,很多时候术前仅从影像难于判断肿瘤与三室底部或垂体柄的关系,有时对这种关系只是臆测而已。故这种颅咽管瘤临床分型,包括病理类型和刚刚发表的肿瘤分子研究,起不到决定手术入路或方式的作用。另外,各种类型的颅咽管瘤都可以侵袭垂体柄,这需要术中直观的判断。即,垂体柄受到侵袭就应切除,没有侵袭就保留(部分或全部),切除与否就这么简单。不是说这个分型我保留,那分型我就不保留。一切从实际出发,不要太机械了。

不管什么分型都能做到手术全切除。我做手术只考虑肿瘤部位,不会考虑以上所谓的分型。如果非得要分型,就要基于影像上容易分辨和确定的解剖结构来划分。其基本分型应很简单,如只分为“中线型”和“非中线型”两型。前者包括“鞍内”(包括鼻腔)、“鞍上”(鞍上池、脚间池或和桥前池)和脑室内(三脑室和侧脑室)三个主要类型;后者包括肿瘤向一侧或双侧生长如颞叶、鞍旁、额叶、CPA等等。以上各种基本分型又可以相加组成各种混合类型。但万变不离其宗,对于颅咽管瘤来说,这个宗就是中线,就是肿瘤发生处的垂体柄!此外,绝大部分颅咽管瘤由于其发生部位和生长的特点,都会侵犯下丘脑的核心区(三脑室前下部)。故如何处理垂体柄和保护下丘脑核心区就是手术要考虑的首要问题。颅咽管瘤大多属于中线型,故“额底纵裂入路”成为颅咽管瘤手术的主流入路就是顺理成章的了。非中线型也多是基于中线型向一侧生长,故加以额下或额外侧(准翼点)手术轴向应能完全满足手术要求。由此,又产生了“全额开颅”的概念,即将通常额部开颅的骨窗外缘由额角(关键点)再向外扩展1.5-2cm至蝶骨嵴(无需咬除之)。因此,“全额开颅”就具有了额底纵裂、额底和额外侧(准翼点)三个手术轴向。附加了额外侧手术轴向“全额开颅”,完全能满足切除绝大多数“非中线型”肿瘤的要求。

神外前沿:您强调的手术全切肿瘤,目前颅咽管瘤手术能切除到多少?和国内外相比,处于什么水平?

吴斌:仅就颅咽管瘤手术而言,国内的手术水平在国际上应属较高的。以某一时间段来统计,比如,最近两年三年或一年,我们手术的全切率应该能达到97%或98%。当然,如果是大宗病例,这一比率可能要低一些。

三博颅咽管瘤的手术全切率与国内国内相比,处于前列。这主要和我们采取的手术方式、理念与其他人不一样。这里要明确一点的是,即便术者彻底切除了包括各个“死角”的肿瘤组织,但若机械的(我常称之为政治正确)认为垂体柄是重要(关键)的结构而保留了已被肿瘤侵蚀实际已丧失了正常生理功能的垂体柄,也不能算做是肿瘤全切。肿瘤判断肿瘤是否侵袭垂体柄,主要基于垂体柄特有的生理纹路、颜色和质地来判断,术者的经验极为重要。如确定已被肿瘤侵袭了,就一定要切除。部分侵蚀就部分切除,完全侵蚀就坚决予以全切除。我认为,被肿瘤完全侵蚀的垂体柄已丧失了正常的生理功能,保留不保留与术后并发症的轻重无关,但与肿瘤复不复发有关。保留这种没有功能的肿瘤侵蚀的垂体柄,就是残留肿瘤。由于颅咽管瘤再生能力极强,即使术野有散落的肿瘤“碎屑”也可形成“种植转移”而致肿瘤复发。那么,盲目的保留受侵的垂体柄,不就等于使肿瘤复发有了策源地了嘛!有关颅咽管瘤手术时如何处理垂体柄的问题,多年来,我已经在很多不同场合向同道充分表达过了。

神外前沿:提高手术全切率,靠医生自己多年的经验总结吗?

吴斌:是经验、技术,也是理念,缺一不可。若达颅咽管瘤治愈不复发,就必须做到真正意义上的全切除。各种入路的选择或采用的技术,首先必须符合逻辑且遵循微创理念。即中线的肿瘤要由中线的入路来解决。在技术上,不能因为扩大术野而随意结扎处理“不重要的”前交通动脉、额极静脉或视交叉等“非致命”结构。选择颅咽管瘤手术入路主要就是基于能否在术中直视下锐性处理(通常)与肿瘤粘连的双侧下丘脑核心区(三脑室前下部),这是保护下丘脑的唯一有效的方法。最后再次强调,彻底切除各个死角的肿瘤组织和被侵蚀的垂体柄并最大限度的保护下丘脑核心区构成了颅咽管瘤手术的基本理念。

吴斌,首都医科大学北京三博脑科医院常务副院长,首都医科大学附属北京三博脑科医院七病区主任,主任医师,副教授,硕士生导师。中国农工民主党北京市委医药委员会委员。1979-1984年在北京第二医学院(现首都医科大学)学习。毕业后,即在北京天坛神经外科工作(计二十年),从2004年起,调至北京三博脑科医院神经外科工作,迄今已工作三十余年。至今,已完成万余例各类中枢神经系统疾病的手术。在临床治疗方面,经过三十年的艰苦历练,吴斌对于颅底肿瘤 、脑干肿瘤、脑室内肿瘤、各类复杂鞍区-下丘脑肿瘤、颅内复杂动脉瘤、脑血管疾病、各种儿童先天性神经系统疾病,脑积水、婴幼儿各种复杂难治的巨大颅内肿瘤、经鼻蝶切除垂体瘤、面神经抽搐、三叉神经痛和各型脊髓肿瘤甚至颅内感染等神经外科各个领域均有极深涉猎,积累了大量丰富与独到的经验,手术技术亦已炉火纯青。特别是在颅咽管瘤手术方面,是全国首先倡导“额底纵裂入路”的专家之一,形成并提出了下丘脑保护的独特理念,手术的全切率和治愈率均居于领先水平。

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